Enfermedad de Crohn

Programa Yellowstone: se amplía la lucha contra el Crohn

Publicado hace 3 meses por Un ensayo para mí

Un nuevo ensayo clínico pone a prueba un avanzado fármaco inmunomodulador para combatir la enfermedad de Crohn. Descubrí si podés participar en el ensayo con ozanimod para inducir la remisión de los síntomas. 

Un nuevo ensayo clínico pone a prueba un avanzado fármaco inmunomodulador para combatir la enfermedad de Crohn. Descubrí si podés participar en el ensayo con ozanimod para inducir la remisión de los síntomas.

La enfermedad de Crohn constituye uno de los mayores desafíos actuales en la gastroenterología. Caracterizada por una inflamación de la mucosa gastrointestinal y por lesiones penetrantes que afectan distintas partes del sistema digestivo –especialmente el intestino-, la patología causa brotes de diarrea, fiebre, dolores abdominales y articulares, entre muchos otros problemas que afectan a niños, jóvenes y adultos en forma crónica.

En general, los pacientes reciben corticosteroides e inmunomoduladores como el metatrexato para controlar los ataques del sistema inmunológico contra el propio sistema digestivo. Pero estas medicaciones tienen efectos adversos y no pueden utilizarse durante mucho tiempo, ya que pierden efectividad o generan resistencia. Por eso se recurre hoy a otros fármacos, biológicos, como el adalimumab o el infliximab. Sin embargo, el 50% de los pacientes todavía no encuentra una forma de controlar la enfermedad a largo plazo.  Para ayudarlos, es preciso ensayar nuevos fármacos.

La esperanza del ozanimod para la enfermedad de Crohn

Si bien se han desarrollado en los últimos tiempos algunos medicamentos biológicos capaces de frenar la progresión de la enfermedad y disminuir los síntomas, muchos pacientes no los toleran por sus efectos secundarios, o no consiguen una mejora sostenida en el tiempo. De ahí que los investigadores sigan buscando nuevas fórmulas para ofrecer a los pacientes. Una de ellas es el ozanimod, una molécula inmunomoduladora que ya ha sido aprobada en muchos países para la esclerosis múltiple y la colitis ulcerosa y que, ahora, está siendo ensayada en un estudio mundial en pacientes con enfermedad de Crohn. 

El ozanimod es una droga que se administra oralmente y que se adhiere a ciertos receptores (S1P1 y S1P5) de la esfingosina-1- fosfato, una molécula que tiene un rol clave en el sistema cardiovascular, endocrinológico e inmunológico del organismo humano. 

En particular, la esfingosina-1-fosfato (S1P) regula la migración de ciertas células defensivas (linfocitos) desde el tejido linfoideo (ganglios linfáticos, bazo, tejido asociado a mucosas) hacia la sangre. 

Ante una amenaza (una bacteria infecciosa o una herida) los linfocitos activados se vuelcan a la sangre y arriban a los tejidos afectados, por ejemplo, la mucosa gastrointestinal. Allí liberan citoquinas y otras sustancias defensivas, que provocan normalmente inflamación y reacciones de cicatrización. Pero en la enfermedad de Crohn esta reacción se descontrola. 

Precisamente, el fármaco ozanimod evita que se produzca el primer paso de esta cascada inmunológica inflamatoria. Al impedir que los linfocitos migren desde el tejido linfoideo hacia la circulación sanguínea,  el ozanimod modula la respuesta inmunológica alterada que sufren los pacientes con Crohn y evita que los linfocitos se infiltren en diversas partes del organismo, causando complicaciones no sólo en el intestino sino también en el corazón, la piel, los ojos y el sistema nervioso. 

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Inducir la remisión

En las primeras fases de los ensayos con ozanimod, los investigadores ya confirmaron que la droga es segura y prometedora para reducir los síntomas del Crohn. El Programa Yellowstone, desarrollado por el laboratorio Bristol Myers Squibb, se propone ahora estudiar la efectividad del ozanimod en pacientes con Crohn moderado a severo que no hayan tenido resultado con otras medicaciones. 

Organizado en etapas sucesivas de acuerdo a los resultados que se van obteniendo parcialmente, el Programa Yellowstone tiene como objetivo inicial inducir la remisión de los síntomas activos. Para ello, ofrecerá una cápsula diaria de ozanimod o placebo a pacientes que tengan un diagnóstico de Crohn confirmado no sólo por síntomas clínicos sino también por colonoscopía y biopsia, además de síntomas de 3 meses de duración como mínimo. 

Al cabo de 12 semanas, se evaluarán los resultados del tratamiento experimental y se habilitará a quienes hayan obtenido beneficios en términos objetivos (demostrados por endoscopia e histología)  a incorporarse a una fase de mantenimiento durante 52 semanas. Finalmente, ciertos pacientes podrán continuar recibiendo la droga hasta por 5 años,  en una etapa de observación clínica de su efectividad. 

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Ensayo clínico en América Latina estudia nuevo tratamiento para Crohn

La primera parte del estudio de fase 3 del ozaniamod –inducción- ya está abierta para 600 pacientes de todas partes del mundo, incluidos Argentina, Chile, Colombia y México. Los voluntarios deben tener entre 18 y 75 años y un diagnóstico de enfermedad de Crohn activa desde al menos tres meses atrás. También deben haber recibido un tratamiento sistémico (corticoides, inmunomoduladores, terapia biológica) sin resultado positivo. 

El objetivo del programa Yellowstone es obtener un tratamiento eficaz y seguro para los pacientes con Crohn moderado a severo, pero los voluntarios no pueden participar en la etapa de inducción si su enfermedad ya muestra un estadio avanzado con angostamiento del tubo digestivo que les haya provocado una obstrucción intestinal, o si tienen fístulas que requieran cirugía, o si sufren colitis ulcerosa, que también es una enfermedad inflamatoria intestinal pero difiere significativamente del Crohn . 

Se estima que en 2024 se sabrá si el ozanimod es eficaz para reducir significativamente los síntomas del Crohn, en términos de disminución del dolor abdominal, de reducción del número diario de deposiciones y de otros parámetros clínicos. El beneficio tendrá que demostrarse no sólo clínicamente sino también a nivel histológico y endoscópico. 

Quienes logren entrar en una fase de remisión a los 3 meses del estudio de inducción podrán ingresar luego a la etapa de mantenimiento del Programa Yellowstone. En la etapa de mantenimiento, los voluntarios podrán, nuevamente, recibir ozenimod o placebo para evaluar por cuánto tiempo y cómo funciona este inmunomodulador. En última instancia, si el beneficio del ozanimod se mantiene, el Programa Yellowstone permitirá obtener un nuevo tratamiento de primera línea contra la enfermedad de Crohn. 

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Referencias bibliográficas: 

Feagan BG, Schreiber S, Afzali A, Rieder F, Hyams J, Kollengode K, Pearlman J, Son V, Marta C, Wolf DC, D’Haens GG. Ozanimod as a novel oral small molecule therapy for the treatment of Crohn’s disease: The YELLOWSTONE clinical trial program. Contemp Clin Trials. 2022 Nov;122:106958. doi: 10.1016/j.cct.2022.106958. Epub 2022 Oct 5. PMID: 36208720.

Feagan BG, Sandborn WJ, Danese S, Wolf DC, Liu WJ, Hua SY, Minton N, Olson A, D’Haens G. Ozanimod induction therapy for patients with moderate to severe Crohn’s disease: a single-arm, phase 2, prospective observer-blinded endpoint study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020 Sep;5(9):819-828. doi: 10.1016/S2468-1253(20)30188-6. Epub 2020 Jun 15. PMID: 32553149.

Rosen H. The Role of Small Molecule Inhibition of Leukocyte Trafficking in Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2021 Apr;17(4):175-177. PMID: 34035777; PMCID: PMC8132633.

Sleutjes JAM, de Vries AC, van der Woude CJ. Ozanimod in Crohn’s disease: a promising new player. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020 Sep;5(9):791-792. doi: 10.1016/S2468-1253(20)30189-8. Epub 2020 Jun 15. PMID: 32553150.Wollny, T., Wątek, M., Durnaś, B., Niemirowicz, K., Piktel, E.et al.. (2017). Sphingosine-1-phosphate metabolism and its role in the development of inflammatory bowel disease. International Journal of Molecular Sciences18(4), 74