Cuáles son los cambios genéticos en el ADN que pueden dar origen al cáncer de pulmón resistente a la mayoría de los fármacos. Cómo piensan enfrentarlas los científicos.
No todos los cánceres de pulmón son iguales ni tienen el mismo pronóstico. Algunos tumores presentan cambios genéticos que los hacen inmunes a la mayoría de los fármacos, aunque esas mismas mutaciones podrían tornarlos sensibles a la acción de otras moléculas. El desafío es encontrar a los pacientes que desarrollan cánceres con estas mutaciones particulares y diseñar drogas específicas para desactivarlas.
Más del 80% de los cánceres de pulmón se clasifican como de “células no pequeñas” y se conocen por su sigla, en inglés, NSCLC. Entre ellos se incluyen el adenocarcinoma, el carcinoma de células escamosas y el carcinoma de células grandes de pulmón. Todos pueden presentarse con alteraciones en el material genético (ADN) de distinto tipo: inserciones de bases químicas nuevas, deleciones de bases, eliminaciones de secuencias genéticas enteras u otros cambios menores.
Los cambios o mutaciones genéticas que dan origen a los tumores pueden ser consecuencia de la exposición a tóxicos –como el cigarrillo-, ser hereditarias, o producirse al azar. Como sea, algunas mutaciones son oncogénicas, es decir, generan alteraciones celulares que llevan al crecimiento descontrolado de las células y al cáncer. Otras mutaciones, en cambio, pueden no tener efectos inmediatos sobre la salud.
Mutaciones EFGR y HER 2
Entre las mutaciones que más les interesan en la actualidad a los científicos figuran las que afectan al gen EFGR, que contiene las instrucciones para fabricar una proteína que actúa como un receptor para un factor de crecimiento epidérmico. Las instrucciones del gen están almacenadas en 22 exones (secuencias genéticas) del cromosoma 7, uno de los 23 pares que constituyen el genoma humano.
Mutaciones en el gen EFGR están presentes en el 3% de todos los cánceres y en el 14% de los adenocarcinomas de pulmón. Entre estas mutaciones, la inserción de una secuencia genética (el exón 20) es quizás la más famosa, porque torna inútiles a muchos fármacos anticancerígenos al mismo tiempo que promueve la proliferación sin control de las células de los tumores.
Los pacientes con cánceres de pulmón NSCLC, descubrieron los científicos, presentan hasta 122 mutaciones diferentes en la inserción del exón 20. Además, algunos pacientes presentan otras mutaciones, como la que afecta al receptor HER 2, en el cromosoma 17.
Fármacos diseñados para mutaciones específicas
Los fármacos inhibidores del gen EFGR figuran entre las primeras terapias diseñadas específicamente contra un cáncer. A diferencia de la quimioterapia, que batalla contra las células que se reproducen en general, los inhibidores EFGR se enfocan en limitar la acción de este receptor ubicado en ciertas células superficiales de órganos como el pulmón. Los inhibidores del receptor EFGR apuntan a frenar la proliferación de estas células tumorales, al mismo tiempo que promueven su muerte por un mecanismo conocido como “apoptosis” o suicidio celular.
Actualmente, existen dos tipos de medicamentos inhibidores del EFGR: anticuerpos monoclonales, como el cetuximab, y moléculas pequeñas que inhiben la enzima tirosinakinasa (por ejemplo, el gefitinib y el erlotinib). Aunque suelen ser muy efectivos para retrasar la progresión del cáncer de pulmón NSCLC, no tienen beneficios en los pacientes que portan la mutación en el exón 20 ni en los que tienen la mutación HER 2. De ahí que los científicos experimenten hoy con nuevos fármacos que actúan específicamente en pacientes con este perfil genético o molecular (positivos al exón 20 y el HER 2).
La esperanza es que aquellos pacientes con cáncer de pulmón NSCLC que ya han pasado por una quimioterapia y no pueden ser operados, tengan una alternativa farmacológica más avanzada que los inhibidores EGFR de primera, segunda y tercera generación. Entre las drogas más promisorias figura el sunvozertinib, un inhibidor EFGR que podría tener menos efectos adversos y podría frenar el crecimiento de ciertos tumores de pulmón en pacientes que hayan recibido quimioterapia de platino. Para saber si funciona el DZD9008 o sunvozertinib en forma eficaz y segura, es importante localizar a los pacientes que tengan en sus células malignas la mutación en el exon20 y realizar un ensayo clínico.
