Efeito de baixa dose de colchicina na reatividade plaquetária

A inflamação desempenha um papel importante na aterosclerose e na ocorrência de eventos isquêmicos. As estatinas, além de seu efeito hipolipemiante, também documentaram um efeito anti-inflamatório que pode explicar em parte seu benefício clínico na redução de eventos isquêmicos cardiovasculares. Mais recentemente, o canaquinumabe, um anticorpo monoclonal anti-interleucina 1β, reduziu significativamente os eventos vasculares em pacientes após infarto agudo do miocárdio com inflamação residual, mas falhou em demonstrar progressão para diabetes, inclusive em pacientes com pré-diabetes. Por outro lado, o metotrexato não demonstrou ser eficaz na redução de eventos em uma população semelhante. Além da inflamação, a trombose está diretamente envolvida na patogênese das síndromes isquêmicas instáveis. Nesse contexto, a associação entre maior agregabilidade plaquetária e eventos clínicos está bem estabelecida na literatura. O estudo POPULAR avaliou que após 1 ano de seguimento, o desfecho primário de morte, infarto agudo do miocárdio não fatal, trombose de stent ou acidente vascular cerebral isquêmico ocorreu com maior frequência em pacientes com alta reatividade plaquetária em tratamento com antiagregantes quando avaliados por agregometria óptica e outros testes point of care. Outro estudo que avaliou a importância da resposta plaquetária aos medicamentos foi o ADAPT-DES, no qual pacientes pós-angioplastia em terapia antiplaquetária dupla apresentaram maior risco de complicações, principalmente trombose de stent, quando apresentavam alta reatividade plaquetária ao clopidogrel. Ambos os estudos mostram a importância da interação entre as alterações plaquetárias e os medicamentos que interagem desta forma e os desfechos cardiovasculares. A colchicina é um medicamento anti-inflamatório administrado por via oral que foi inicialmente extraído do açafrão de outono e tem sido usado há séculos em várias doenças de natureza anti-inflamatória / autoimune. A sua biodisponibilidade após administração oral dá-se por captação no jejuno e íleo, o seu carácter lipofílico permite-lhe ser rapidamente absorvido por vários tipos de células. Seu mecanismo de ação ocorre pela inibição da polimerização da tubulina e da geração de microtúbulos e, possivelmente, por efeitos sobre moléculas de adesão celular e quimiocinas inflamatórias. Outra via relacionada à colchicina é a supressão da interleucina 1. Ela é capaz de impedir a montagem intracelular do complexo proteico citosólico NACHT-LRRPYD 3, responsável pela clivagem proteolítica da caspase-1, que quebra e ativa a interleucina 1, bloqueando sua maturação e secreção. Além da ação sobre a inflamação, a colchicina pode estar envolvida na redução da agregação plaquetária, conforme sugerido em um estudo mecanístico que avaliou a ação in vitro da colchicina sobre a agregação plaquetária em indivíduos saudáveis. Neste estudo, além de demonstrar a menor agregabilidade por impedância elétrica na amostra submetida à ação da colchicina, verificou-se que a droga também exerceu efeitos via inibição de proteínas-chave envolvidas no rearranjo do citoesqueleto plaquetário. Até onde sabemos, entretanto, não há estudos avaliando a "ação antiplaquetária" in vivo da colchicina em pacientes com doença cardiovascular estabelecida. Na população com doença coronariana, dois importantes estudos clínicos randomizados demonstraram o benefício da colchicina: 1) LoDoCo, que demonstrou redução de eventos cardiovasculares (compostos por infarto, angina instável, parada cardiorrespiratória ou acidente vascular cerebral) com baixa dose de colchicina em pacientes com doença coronariana estável. ; 2) COLCOT mostrou redução de eventos, o composto de morte cardiovascular, infarto, angina instável, parada cardiorrespiratória ressuscitada ou acidente vascular cerebral, em pacientes tratados com colchicina após IAM. Apesar do benefício cardiovascular demonstrado em pacientes de alto risco, pouco se sabe sobre os mecanismos fisiopatológicos envolvidos, sendo objeto de debates se os resultados observados estariam relacionados à redução da progressão da doença ateroscletótica, a um efeito antiplaquetário ou a ambos. Objetivo primário: Avaliar o efeito da colchicina em baixa dose por 30 ± 3 dias na agregação plaquetária por MultiplateTRAP. Objetivos secundários Avaliar o objetivo primário do estudo usando Multiplate ADP, ASPI e Collagen. Análise Exploratória Comparação entre os grupos colchicina e placebo ao final do seguimento de 30 ± 3 dias dos seguintes parâmetros: - Proteína C reativa ultrassensível (PCR-us); - Interleucina 6 (IL-6); - Interleucina 1 (IL-1); - Soro Tromboxano B2; - Contagem e fração de plaquetas reticuladas; - Volume plaquetário médio (VPM); - Colesterol total/HDL/LDL/triglicerídeos, apolipoproteína A1, apolipoproteína B; - Análise de reatividade vascular; - Transferência de lipídios para HDL. Analisar o desfecho primário do estudo nos seguintes subgrupos: - Feminino versus masculino; - Faixa etária (igual ou maior a 65 anos); - Presença ou não de diabetes mellitus (caracterizada por uso de hipoglicemiantes previamente e/ou exame prévio à randomização com HbA1c igual ou menor a 6,5%); - FEVE igual ou maior que 40%; - Obeso versus não obeso (IMC igual ou maior que 30) - Fumante versus não fumante - LDL mediano - PCRus igual ou maior 2mg/dl Desenho do estudo: Estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. Pacientes com doença arterial coronariana crônica comprovada, documentada por história prévia de IAM, serão randomizados para receber colchicina 0,5 mg uma vez ao dia (grupo intervenção) ou placebo (grupo controle) por um período de 30 ± 3 dias. A randomização será realizada em 2 blocos de 40 pacientes a uma taxa de 1:1. Amostras de sangue serão obtidas na visita inicial e na visita final de acompanhamento (30 ± 3 dias após a visita inicial). Critérios de inclusão: Concordar em assinar o termo de consentimento livre e esclarecido; idade ≥ 18 anos; pacientes com infarto agudo do miocárdio prévio (ou mais de 1 ano segundo os critérios da 4ª definição universal usando AAS 100mg/dia. Critérios de exclusão: Uso de qualquer terapia antitrombótica diferente de AAS por menos de 1 semana; AVC nos últimos 3 meses; infecção ativa ou uso atual de antimicrobiano sistêmico; neoplasia nos últimos 3 anos; doença inflamatória intestinal ou diarreia crônica; anormalidade hematológica (Hb ≤ 11g/dL ou > 17g/dL, leucócitos ≤ 4.500/mm3 ou > 11.000/mm3, contagem de plaquetas <150.000/mm3 ou > 450.000/mm3); doença renal crônica (taxa de filtração glomerular estimada <30 ml/min/1,73 m2) usando a fórmula MDRD; doença hepática definida por CHILD B ou C; abuso de drogas ou álcool; demência, psiquiátrica ou qualquer condição que, na opinião do pesquisador, impeça participação e acompanhamento no protocolo; história de alergia à colchicina; tratamento atual com corticosteroides sistêmicos ou imunossupressores Cálculo amostral: Em estudo anterior, publicado em 2020, foi encontrada uma agregabilidade plaquetária média por Multiplate-TRAP em pacientes com doença coronariana crônica de 102 AUC +/- 26. No presente estudo, para uma hipótese de superioridade com redução de 20% na agregação plaquetária média em favor da colchicina em relação ao placebo, considerando um alfa = 0,05 (bicaudal) e um poder = 90%, o tamanho amostral calculado é de 70 pacientes (35 por grupo), com um total de 80 incluídos para compensar possíveis perdas.