Quimioterapia e quimioterapia de consolidação com ou sem oxaliplatina para câncer retal distal e observar e aguardar

Pacientes e métodos Pacientes com câncer retal distal serão elegíveis para o estudo após avaliação clínica, endoscópica e radiológica inicial. Nesse ponto, os pacientes serão oferecidos para participar do estudo e, após consentimento informado, serão randomizados para controle ou braços experimentais da seguinte forma. Endpoints Endpoint primário: Decisão de observar e aguardar devido à resposta clínica completa alcançada em 18 semanas a partir da última data de radiação usando critérios clínicos (DRE), endoscópicos e radiológicos (grau mrTRG) ou resposta clínica quase completa (sem doença progressiva clinicamente, endoscopicamente ou radiologicamente) Definição de resposta clínica completa (cCR) disponível abaixo e a critério do cirurgião responsável. Definição de resposta radiológica completa conforme descrito abaixo (centralizado). Os pacientes serão contados como um evento se em 18 semanas a decisão for interromper Assistir e Esperar e prosseguir para a cirurgia (qualquer tipo) devido a uma resposta clínica incompleta evidente. A fim de padronizar a avaliação da resposta e reduzir a variabilidade interobservador, a decisão de continuar em Assistir e Esperar (ou não) ficará a critério do comitê central durante a revisão central dos estudos. Desfechos secundários: - Sobrevida livre de cirurgia em 3 anos - Sobrevida livre de TME em 3 anos - Sobrevivência livre de metástases distantes em 3 anos - Sobrevivência livre de regeneração local em 3 anos - Sobrevivência livre de colostomia em 3 anos Definições Definição de cCR: - Endoscópico: cicatriz branca, teleangiectasia, ausência de ulceração e / ou massa 6 - Clínico: sem irregularidade, área firme com leve endurecimento6 - Radiológico: mrTRG1: fibrose com baixo sinal observada nas imagens ponderadas em T2 substituindo o tumor primário; sem difusão restrita em imagens ponderadas de difusão; nenhum nó com irregularidade de borda ou intensidade de sinal mista; sem invasão vascular extramural23-26 Definição de resposta quase completa: - Endoscópico: tamanho do tumor residual ≤2cm (ou redução de ≥70% do volume / tamanho original do tumor) 4,27,28 - Clínico: apenas ulceração superficial ou menor (questionável) irregularidades da parede mucosa / retal - Radiológica: fibrose predominante de mrTRG2 com baixo sinal com focos de intensidade de sinal tumoral intermediária vistos em imagens ponderadas em T2 com ou sem difusão restrita; mrTRG1: fibrose com baixo sinal observada em imagens ponderadas em T2 substituindo o tumor primário com difusão restrita; nenhum nó com irregularidade de borda ou intensidade de sinal mista; sem invasão vascular extramural 27 Comitê Central O comitê central é um grupo multidisciplinar de cirurgiões, médicos oncologistas e radiologistas previamente indicados no início do recrutamento de pacientes e com experiência anterior com preservação de órgãos.2,21 Este grupo de especialistas será responsável pela avaliação o estadiamento da linha de base e definir se os pacientes atendem a todos os critérios de inclusão / exclusão antes da randomização. O comitê também será responsável por avaliar os estudos de reavaliação endoscópica e radiológica do tumor 12 e 18 semanas após a conclusão da radiação. A definição de continuar no caminho Vigiar e Esperar ou não ficará a critério deste comitê. Aspectos técnicos dos testes de avaliação: Protocolo de RM sugerido: 1.5T - FRFSE; TR / TE: 3300/120 (ms); espessura / intervalo do corte: 3,0 / 0; Matriz: 256 x 256; NSA 8) 3.0T - FRFSE; TR / TE: 8000/150 (ms); espessura / intervalo do corte: 3,0 / 0; Matriz: 288 x 288; NSA 5) DWI - inclusão de um valor b alto de pelo menos 800 Avaliação endoscópica sugerida: avaliação endoscópica usando um endoscópio flexível (gastroscópio preferido para retroflexão); visão endoscópica direta e retroflexão do tumor primário / cicatriz; biópsias endoscópicas a critério do centro participante. Radioterapia A radioterapia pré-operatória será realizada em um acelerador linear na posição prona ou supina, de preferência com a bexiga cheia. O uso de uma prancha de barriga é permitido. Campos isocêntricos 3 ou 4, assim como a técnica IMRT são permitidos, desde que todos os feixes sejam tratados diariamente. A distribuição e o cálculo da dose devem ser realizados em TC ou RNM e especificados de acordo com as diretrizes 50 do ICRU. Especificação da dose: Todos os pacientes receberão 25 frações diárias de 1,8 Gy até uma dose total de 45 Gy no campo pélvico, incluindo o leito do tumor com uma margem e os linfonodos regionais. Uma redução de campo após 45 Gy é recomendada até 54 Gy. As últimas 5 frações serão então fornecidas ao leito tumoral com uma margem. Volume alvo: CTV pélvico - O tumor primário - Mesorreto: Distalmente, apenas linfonodos ou depósitos tumorais de até 4 cm são incluídos. Para tumores na parte inferior do reto, isso significa que todo o mesorreto até o assoalho pélvico está incluído. - Gânglios pré-sacrais e gânglios ao longo da artéria retal superior: Como as recorrências locais são muito incomuns acima de S1 - S2, os gânglios linfáticos acima deste nível não devem ser incluídos, a menos que haja sinais de nódulos linfáticos radiologicamente positivos na fase pré-sacral. Nesse caso, o limite cranial do CTV deve ser pelo menos 1 cm acima do linfonodo radiologicamente positivo mais craniano. - Estações linfonodais laterais: até atingirem o nível do canal obturador Artéria ilíaca interna até a bifurcação da artéria ilíaca externa. A borda craniana do CTV está, na maioria dos casos, logo abaixo da bifurcação das artérias ilíacas interna e externa. Na maioria dos pacientes, isso ocorre no nível de S1 - S2. - Fossa isquio-retal e canal anal: Incluídos na CTV pélvica apenas se o tumor crescer para os elevadores ou para baixo no canal anal. - Linfonodos ao longo da artéria ilíaca externa: Incluído se o tumor crescer em órgãos anteriores como próstata, bexiga urinária, colo do útero, vagina ou útero a tal ponto que os nódulos externos corram o risco de metástases. Boost GTV: GTV é o tumor primário visível e os linfonodos radiologicamente positivos. Reforço de CTV: reforço de GTV mais uma margem de 2 cm dentro do mesmo compartimento anatômico em que o tumor se encontra, para a dose de 45 Gy, também em torno de nódulos linfáticos radiologicamente comprometidos. PTV: A descrição acima refere-se ao CTV. Um PTV normalmente deve ser definido e inclui CTV e volume alvo interno (ITV) e uma margem necessária para a configuração. Essas margens dependem de vários fatores relacionados ao equipamento de cada centro de radioterapia. Protocolos de quimioterapia Quimioterapia concomitante: Capecitabina concomitante: 825mg / m2 bid apenas nos dias de radioterapia. Quimioterapia de consolidação: 1. Capecitabina de consolidação (sozinha): 1000mg / m2 bid, por 14 dias, em um ciclo de 3 semanas, por 4 ciclos 2. Opções de consolidação com oxaliplatina: 2.1. mFOLFOX6: Oxaliplatina 85mg / m2 mais Leucovorina 400mg / m2 em uma infusão concomitante de 2 horas. 5FU 400mg / m2 em infusão em bolus, seguido de 5FU 2.400mg / m2 em infusão de 46 horas, a cada 2 semanas, por 6 ciclos 2.2. CAPOX: Oxaliplatina 130mg / m2 em uma infusão de 2 horas. Capecitabina 1000mg / m2 bid diariamente, por 14 dias, começando na noite da infusão de oxaliplatina. Repita a cada 3 semanas, por 4 ciclos. Avaliação da resposta A avaliação da resposta será realizada em 12 semanas (e 18 semanas a partir da última data da terapia de radiação se cCR ou resposta quase completa for detectada em 12 semanas). Todos os pacientes serão submetidos a reavaliação endoscópica, EDR e RM de alta resolução. As biópsias endoscópicas ficarão a critério do cirurgião / endoscopista responsável. Pacientes com resposta clínica completa ou quase completa em 12 semanas serão reavaliados após 18 semanas da RT. Pacientes com resposta clínica incompleta clinicamente evidente em 12 ou 18 semanas serão encaminhados para cirurgia radical imediata. Randomização Os indivíduos serão randomizados e alocados na proporção de 1: 1 para os dois grupos (controle e experimental) usando um desenho de blocos permutados com um tamanho de bloco aleatório de 4, 6 e 8. (1-3) Uma lista de randomização será gerado eletronicamente usando software apropriado imediatamente após ser considerado elegível. Cegamento do protocolo Os pacientes e médicos assistentes não serão cegados para o braço de tratamento randomizado para cada paciente. No entanto, como estratégia para reduzir as expectativas do investigador e o preconceito inerente, o comitê central ficará cego para o braço de tratamento. Espera-se que o cegamento do comitê central, que será responsável por avaliar o desfecho primário, seja anulado qualquer viés relacionado à expectativa do investigador sobre o braço de tratamento e as chances de Assistir e Esperar. Cálculo do tamanho da amostra O desfecho primário (decisão de WW devido a cCR / perto de CR) foi observado em 55% e 85% em 12 semanas (em contraste com as 18 semanas usadas no presente ensaio) entre pacientes com câncer retal cT3 e cT2 inicial respectivamente.29 Neste estudo, houve uma distribuição de 66% de cT3 e 33% de cT2. Portanto, as taxas de resposta parecem ser altamente dependentes da distribuição exata do estágio T. Considerando a inclusão esperada de doença mais avançada (câncer retal mrT3 tardio ou mesmo mrT4), os pesquisadores esperam 40% de cCR / quase-CR no braço de controle. Uma diferença semelhante de 60% versus 40% foi alcançada no relatório preliminar dos resultados do estudo OPRA. Esta diferença na sobrevida livre de TME em 3 anos foi estatisticamente significativa, favorecendo os pacientes submetidos a nCRT com cCT em comparação a nCRT precedida por quimioterapia de indução (ambos os regimes incorporando oxaliplatina). Nesse cenário, se os resultados experimentais em ≥60% cCR / near-CR, o estudo será considerado POSITIVO. A incorporação de oxaliplatina a um regime de consolidação de CRT que resulta em aumento ≥20% em cCR / quase CR excede as desvantagens potenciais da toxicidade relacionada ao tratamento. Os pesquisadores assumirão que o desfecho primário ocorrerá em 40% dos indivíduos do grupo controle e 60% do grupo experimental, o que corresponde a uma diferença absoluta em proporções de 20%. Estima-se que uma amostra de 194 (97 por grupo) fornece poder estatístico de 80% para detectar essa diferença a um nível de significância de 5% usando o teste Qui-quadrado e assumindo uma hipótese de significância bilateral e considerando uma alocação de 1: 1 . A taxa de abandono estimada é de 10% em cada grupo, portanto, espera-se incluir 216 indivíduos (108 por grupo). O cálculo do tamanho da amostra foi realizado utilizando SAS 9.4 (procedimento PROC POWER). Cronograma Acúmulo de pacientes: 2 anos e 6 meses Paciente / instituição / ano: 5-6 (20 instituições: 100-120 / ano - 2 anos n = 200-240) Análise provisória: Se o braço de dois medicamentos durante a consolidação mostrar ≥25% de taxa de resposta após 72 pacientes, o estudo será interrompido (eficácia). Se o braço de dois medicamentos apresentar taxa de resposta inferior a 5% após 72 pacientes, o estudo será interrompido.