Everolimus 5 mg vs 10 mg/dia para pacientes com tumores neuroendócrinos

A toxicidade do everolimus também pode ser grave, exigindo assistência médica hospitalar. Em um estudo com mais de 100 pacientes latino-americanos liderados pelo nosso grupo, aproximadamente 20% dos pacientes com NET tratados com everolimus 10mg/dia tiveram infecções graves, como pneumonia, abscessos, pielonefrite, com 7% desenvolvendo infecções oportunistas, como toxoplasmose e pneumocistose, exigindo internações hospitalares. A justificativa para testar 5mg/dia vem dos resultados dos ensaios de fase I do everolimus, onde uma dose de 5mg/dia foi suficiente para inibir a proliferação celular bloqueando a via mTOR. Portanto, o everolimus 5mg/dia parece ter efeitos antitumorais equivalentes a 10mg/dia, mas é menos tóxico que 10mg/dia. Dados retrospectivos de nosso centro também sugerem que 5mg é semelhante a 10mg/dia em termos de tempo até a falha do tratamento em pacientes com NETs avançadas (dados não publicados). Objetivos: - Avaliar se o everolimus na dose de 5 mg/dia pode ser tão eficaz, mas mais seguro, quanto 10 mg/dia no tratamento de pacientes com NET avançada. - Comparar a sobrevida livre de progressão e o tempo até a falha do tratamento entre os braços do estudo. - Comparar a resposta radiológica usando os critérios RECIST v.1.1. - Comparar a frequência de toxicidades de grau > 1 usando CTCAE v.5.0. - Avaliar a tolerabilidade medindo a frequência e intensidade de eventos adversos medidos pelos critérios da versão 5.0 do CTCAE e a necessidade de interrupção temporária ou permanente do everolimus. Métodos: Ensaio clínico de fase II de equivalência próxima randomizado, aberto, de everolimus oral 5 mg vs 10 mg oral/dia e continuamente em pacientes com NET metastática de Grau 1 ou Grau 2, com progressão tumoral ou intolerância a pelo menos uma linha de tratamento e com progressão da doença radiológica dentro de 6 meses. Critérios de elegibilidade: Inclusão: - Confirmação histológica de NET bem diferenciada de Grau 1/Grau 2 a partir de locais primários gastrointestinal, pancreático, pulmonar ou de local primário desconhecido. - Doença metastática ou localmente avançada e irressecável, mensurável por imagens. - Progressão da doença pelo RECIST 1.1 nos últimos 6 meses avaliada por investigadores locais. - Pelo menos uma linha prévia de tratamento sistêmico (suspensa por mais de 3 semanas). - Grupo Oncológico Cooperativo do Leste (ECOG) 0-2. - Boa função dos órgãos: - Hemoglobina > 8 g/dL. - Neutrófilos ≥ 1.500/mm³. - Plaquetas > 90.000/mm³. - Aspartato aminotransferase (AST) e Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x LSN [limite superior normal] ou ≤ 5 x LSN para pacientes com metástases hepáticas. - Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN, creatinina < 1,5 mg/dL. O uso concomitante de análogos de somatostatina é permitido para pacientes com NET funcionante. Exclusão: - Doença agressiva que requer terapia citotóxica. - Condições comórbidas graves/não controladas que tornam o participante inadequado para a terapia com everolimus, conforme julgamento dos investigadores. - MiNEN. Procedimentos: A randomização 1:1 será realizada centralmente pelo software RedCap no Centro de Câncer AC Camargo, em São Paulo, Brasil. - Grupo 5 mg: os participantes receberão everolimus na dose de 5 mg, oralmente, diariamente, continuamente. - Grupo 10 mg: os participantes receberão everolimus na dose de 10 mg, oralmente, diariamente, continuamente. O participante receberá everolimus 5mg ou 10mg e deverá tomar 1 (um) comprimido, oralmente, uma vez ao dia, após o café da manhã, começando dentro de 4 semanas a partir da randomização. Cada 4 semanas de tratamento corresponderá a 1 ciclo de tratamento. Antes de iniciar cada ciclo, os participantes passarão por uma visita médica para avaliar efeitos indesejáveis, histórico médico, exame físico e verificar os resultados dos exames de sangue. Tomografias computadorizadas (ou ressonância magnética, se aplicável) serão realizadas a cada 3 ciclos para avaliar o efeito antitumoral do tratamento até a progressão. O tratamento durará até a progressão tumoral pelo RECIST 1.1, intolerância/efeitos adversos graves ou retirada do consentimento. Os participantes serão avaliados clinicamente e com exames laboratoriais a cada 4 semanas até a resolução de quaisquer efeitos adversos do tratamento. Os pacientes que receberem pelo menos uma dose de everolimus serão avaliados quanto à ocorrência de toxicidades. Tamanho da amostra: N=100 pacientes (50 por grupo) H0= 50% livre de progressão em 12 meses H1= 42% livre de progressão em 12 meses (valor inferior do IC de 95%, com base nos ensaios RADIANT) Erro alfa (unilateral) = 5% Erro beta = 10% Taxa de desistência = 20%