Um ensaio adaptativo para encontrar os regimes preventivos de tuberculose mais seguros e mais curtos.

DESIGN: O investigador propõe avaliar a segurança, conclusão e tolerabilidade de três regimes experimentais de Tratamento Preventivo da Tuberculose (TPT) em um ensaio adaptativo de Fase 2. O investigador iniciará o ensaio com a referência de 4 meses de Rifampicina 10mg/kg (4R10) e os dois primeiros regimes experimentais (2 meses de Rifampicina 20mg/kg (2R20), um mês de Levofloxacina e Rifapentina (1LP); se qualquer regime experimental não cumprir os critérios de seleção pré-determinados, será abandonado; se aceitável, a inscrição será reduzida para que um 3º novo regime experimental possa ser testado. Este será ou um mês de Isoniazida mais rifapentina (1HP) ou um regime completamente novo; esta escolha será feita com base em todas as evidências pré-clínicas e estudos clínicos disponíveis. Note que quando este 3º regime for selecionado, o protocolo e o consentimento informado serão revisados para incluir uma descrição deste regime, incluindo os resultados de todos os estudos pré-clínicos e clínicos de eficácia, tolerabilidade e segurança. O consentimento revisado e o protocolo serão submetidos, como uma emenda, para revisão ética e regulamentar. A randomização será ajustada à medida que os regimes forem adicionados ou abandonados. Incluir novos regimes e abandonar aqueles com segurança, conclusão e/ou tolerabilidade inaceitáveis, melhorará a eficiência do ensaio e a oportunidade dos resultados. Os regimes serão avaliados quanto à aceitabilidade (qualitativamente), custos do sistema de saúde e do paciente, e exposição ao medicamento (com base na farmacocinética (PK)) para entender as compensações potenciais entre dose, duração, aceitabilidade, tolerabilidade e custos. Após o término do tratamento para cada novo regime de Tratamento Preventivo da Tuberculose (TPT) por 100 pessoas, os investigadores planejam uma análise precoce de segurança para identificar se um regime tem taxas substancialmente mais altas de Eventos Adversos graves (EA); se isso ocorrer, a inscrição nesse braço será interrompida. Após 400 participantes completarem cada um dos dois regimes experimentais iniciais, os investigadores planejam uma 'Análise inicial de seleção de regime'. Os regimes continuarão a inscrição se atenderem aos critérios de segurança, conclusão e tolerabilidade não inferiores em comparação com os de 4 meses de Rifampicina 10mg/kg (4R10). As margens de não inferioridade são mais rigorosas para a segurança - nosso desfecho primário - do que para a conclusão e tolerabilidade, nossos desfechos secundários (ver seção 2.10 para margens de não inferioridade e justificativa). Os investigadores planejaram 24 meses de inscrição para avaliar pelo menos três regimes experimentais. A inscrição será interrompida após a inscrição de 400 pessoas no regime experimental 3; a análise final de seleção de regime determinará qual regime continuará em um ensaio de Fase 3. LOCAIS DO ESTUDO: Calgary, Edmonton, Montreal (2 locais), Ottawa, Toronto, Vancouver e Winnipeg (Canadá); Cotonou (Benin); Manaus (Brasil); Bandung (Indonésia); e Cidade de Ho Chi Minh (Vietnã). INSCRIÇÃO PLANEJADA: A primeira 'análise de seleção de regime' será conduzida após 400 participantes completarem o tratamento em cada braço experimental. Os investigadores preveem inscrever um total de 1000 participantes em 13-14 meses com base no desempenho passado em todos os locais e adicionando três novos locais no Canadá, além do Brasil e do Benin, que foram locais de alta inscrição em nosso ensaio 4v9. Após a inscrição do participante 1000, o 3º regime experimental será adicionado, e a randomização será modificada para que números iguais sejam alocados ao 3º regime e a todos os regimes em continuidade (ou seja, uma proporção de 3:1:1:1 para o 3º experimental: 4 meses de Rifampicina 10mg/kg (4R10), 2 meses de Rifampicina 20mg/kg (2R20) e um mês de levofloxacina e rifapentina (1LP), até que a primeira análise de seleção de regime seja concluída. Para garantir o início oportuno, este 3º regime deve ser selecionado até o final do Ano 1 (no máximo), para que a aprovação ética e regulamentar possa ser obtida em todos os locais. Após a conclusão da primeira análise de seleção de regime, a inscrição nos regimes experimentais 1 e/ou 2 pode ser interrompida. Os investigadores esperam um total de 1800 inscritos até meados do Ano 3, fornecendo 400 inscritos para o 3º regime experimental e um adicional de 400 a serem divididos entre 4 meses de Rifampicina 10mg/kg (4R10) e regimes experimentais 1 e/ou 2. RANDOMIZAÇÃO: A randomização será por sequências aleatórias geradas por computador, em blocos de tamanho variável, e estratificadas por local para levar em conta diferenças observadas anteriormente entre os locais nas taxas de conclusão e Eventos Adversos (EAs). O investigador alocará todos os membros do mesmo domicílio (para contatos domiciliares) ao mesmo braço. O programa de randomização será desenvolvido pelo mesmo grupo de nossos ensaios clínicos de pesquisa anteriores (RCTs) (demo: https://2r2-demo-ltb.cred.ca Identificação: 2r2-demo Senha: 2R2-demo123456789!). Isso verificará a elegibilidade e se outro membro do domicílio foi randomizado. Planejamos uma razão inicial de randomização de 1:2:2 para 4 meses de Rifampicina (4R10), 2 meses de Rifampicina (2R20), e 1 mês de levofloxacina e rifapentina (1LP); menos participantes precisam ser randomizados para o braço de 4 meses de Rifampicina (4R10) dada a disponibilidade de resultados de nossos três anteriores ensaios de 4 meses de Rifampicina (4R10) nos mesmos locais, com os mesmos critérios de inclusão/exclusão, características semelhantes dos participantes e taxas muito consistentes de Eventos Adversos (EA) e conclusão. DURAÇÃO DO TRATAMENTO E ACOMPANHAMENTO: Acompanhamento da fase de tratamento: Os investigadores desejam garantir que o ônus sobre os participantes das visitas de acompanhamento presenciais seja semelhante em todos os braços, reduzir os efeitos do acompanhamento diferencial na conclusão do tratamento e também refletir os procedimentos de acompanhamento da prática usual para o braço padrão. Dada a segurança bem estabelecida de 4 meses de rifampicina (4R), a maioria dos pacientes que recebem este regime fora de um estudo (ou seja, atendimento de rotina) são vistos pessoalmente apenas uma vez após 4 semanas de tratamento e são contatados por telefone a cada mês posteriormente. Portanto, as pessoas randomizadas para 4 meses de Rifampicina 10mg/kg (4R10) serão vistas em 2 semanas, contatadas por telefone em 4, 8 e 12-13 semanas, e depois farão uma visita final de fim de tratamento pessoal. Aqueles randomizados para um mês de levofloxacina e rifapentina (1LP) serão vistos para visitas de acompanhamento de rotina em 2 semanas de tratamento e no final do tratamento (4 semanas). As pessoas randomizadas para 2 meses de Rifampicina 20mg/kg (2R20) serão vistas pessoalmente em 2 semanas e no final do tratamento (8-9 semanas). Para permitir a detecção e resposta à baixa tolerabilidade, os participantes em ambos os braços experimentais serão avaliados em 2 semanas; se forem relatados sintomas de intolerabilidade e se julgados não como eventos adversos, será oferecida a oportunidade de mudar para 4 meses de Rifampicina 10mg/kg (4R10). Testes sanguíneos de rotina (hemograma completo, alanina transaminase (ALT), bilirrubina) e coleta de sangue para farmacocinética da população (PK) serão realizados em 2 semanas para todas as pessoas. Para todos os regimes, os participantes serão contatados 2 semanas após a última dose para detectar possíveis Eventos Adversos (EAs) tardios. Durante cada visita presencial, os participantes completarão um questionário de sintomas administrado por entrevistador, serão realizadas contagens de comprimidos e novos comprimidos serão dispensados. Durante as visitas de acompanhamento por telefone, o mesmo questionário de sintomas será administrado, e os participantes serão solicitados a relatar os comprimidos restantes. Se um participante desejar interromper a terapia, os benefícios do Tratamento Preventivo da Tuberculose (TPT) serão reforçados, mas eles podem parar sem consequências negativas. Para reduzir o viés devido a esforços diferenciais para melhorar a adesão, a equipe seguirá Procedimentos Operacionais Padrão (SOPs) escritos pré-ensaio. Em resumo, o monitoramento de segurança será mais intensivo para as pessoas alocadas a um mês de levofloxacina e rifapentina (1LP), para as quais temos menos dados de segurança, monitoramento ainda bastante intensivo para as pessoas alocadas a 2 meses de rifampicina (2R20), para as quais temos dados de segurança tranquilizadores de aproximadamente 450 participantes, e muito menos monitoramento para o regime padrão, mas alinhado com a prática atual. Além das visitas e chamadas de rotina, os participantes também serão incentivados a ligar para o coordenador do estudo (eles receberão o número do celular do estudo que é carregado pelo pessoal do estudo 24/7) ou enfermeiros da clínica de TB a qualquer momento se experimentarem sintomas ou outros problemas que possam estar relacionados aos medicamentos do estudo. Também serão incentivados a comparecer como 'atendimentos espontâneos' à clínica a qualquer momento se surgirem sintomas ou preocupações. Acompanhamento pós-tratamento para detectar a doença de tuberculose (TB) incidente: Os participantes serão contatados a cada 3 meses até 26 meses após a randomização e serão questionados sobre sintomas atuais de tuberculose (TB) ativa, quaisquer diagnósticos intercorrentes de tuberculose (TB) ativa ou hospitalização por qualquer motivo. A suspeita de tuberculose (TB) ativa será investigada. No final do estudo, os investigadores também cruzarão todos os participantes com registros nominais locais de notificações de doença de tuberculose (TB) para detectar outros participantes diagnosticados com a doença de tuberculose (TB). ANÁLISES PLANEJADAS: Segurança: Nossa análise primária é realizada dentro do framework bayesiano usando um modelo beta-binomial que coloca uma distribuição prévia não informativa (plana) no parâmetro de taxa. A significância estatística é definida em relação à probabilidade posterior de não inferioridade. Os investigadores usarão métodos robustos de empréstimo dinâmico para incorporar os dados do ensaio anterior disponíveis sobre o tratamento de referência na análise. O peso atribuído aos dados anteriores será determinado em uma análise de sensibilidade para garantir o controle do erro tipo I. As análises secundárias incluirão um modelo bayesiano generalizado de efeitos mistos para levar em conta o agrupamento. Conclusão e tolerabilidade do regime: Os investigadores usarão o mesmo modelo beta-binomial para esses dois desfechos secundários. Para ambos os desfechos, os investigadores especificam uma margem de não inferioridade maior de 10% como a diferença tolerada máxima e um limite de probabilidade mais permissivo de 90% para concluir a não inferioridade. Isso significa que um tratamento experimental será considerado não inferior ao 4R10 com relação à tolerabilidade ou conclusão se a probabilidade posterior de não inferioridade exceder 90%. Aceitabilidade: As gravações de entrevistas transcritas, traduzidas e anonimizadas serão analisadas tematicamente, com base em estruturas de aceitabilidade, para elucidar os critérios priorizados pelos participantes para a aceitabilidade do Tratamento Preventivo da Tuberculose (TPT). Os investigadores usarão reflexividade do pesquisador, confiabilidade entre avaliadores, contextualização e reunir descrições detalhadas para aumentar a rigorosidade. As descobertas qualitativas contextualizarão os resultados quantitativos, serão trianguladas para informar dados de tolerabilidade e adesão ao tratamento e guiarão as atividades de tradução do conhecimento. Doença de TB: Este ensaio de Fase 2 tem baixo poder para este desfecho. Portanto, os investigadores descreverão a incidência de doença de TB por braço, usando o tempo total de pessoa de acompanhamento da população de intenção modificada para tratar (MITT). ANÁLISES INTERMEDIÁRIAS DE SEGURANÇA: Para otimizar a segurança dos participantes do estudo e identificar qualquer excesso significativo nas taxas de Eventos Adversos (EAs), os investigadores planejam análises de segurança após a randomização dos primeiros 100 participantes para cada novo regime. O comitê de monitoramento de dados e segurança (DSMB) estará cego para o braço do estudo durante a revisão. Se necessário, a desblindagem será feita. O comitê de monitoramento de dados e segurança (DSMB) "fará julgamentos sobre a força das evidências e a magnitude absoluta e gravidade de qualquer sinal de segurança", em vez de regras de 'parada' absolutas. ANÁLISES PLANEJADAS DE SUBGRUPO: Os investigadores examinarão a associação de Eventos Adversos graves (EAs) com idade (categorizada), sexo, país (um proxy de etnia e nível de recurso) e comorbidades (por exemplo, vírus da imunodeficiência humana (HIV), diabetes). Os investigadores examinarão a conclusão e tolerabilidade por idade, sexo, país e indicação para o Tratamento Preventivo da Tuberculose (TPT).