Estudo de Segurança e Eficácia do TV5M01 para Mucosite Induzida por Radiação em Pacientes com Câncer de Cabeça e Pescoço.

Este estudo controlado randomizado de Fase 2 investiga a segurança e eficácia do TV5M01, uma nova formulação que combina extrato de chá verde (5%) e morfina (0,1%), para o tratamento de mucosite oral induzida por radiação em pacientes com câncer de cabeça e pescoço. FUNDAMENTAÇÃO E RACIONAL: A mucosite induzida por radiação afeta virtualmente 100% dos pacientes que recebem radioterapia para cânceres de cabeça e pescoço. Apesar de sua prevalência, as opções de tratamento atuais carecem de evidências clínicas robustas. A mucosite não apenas causa dor significativa e reduz a qualidade de vida, mas também frequentemente leva a interrupções no tratamento, comprometendo potencialmente os resultados oncológicos. A base científica para esta intervenção decorre da nossa compreensão da fisiopatologia da lesão por radiação. O dano por radiação envolve lesão celular direta e uma cascata de respostas inflamatórias que afetam os tecidos circundantes (o "efeito de por perto"). A epigalocatequina-3-galato (EGCG), o principal componente do extrato de chá verde, demonstrou propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e de proteção tecidual em modelos pré-clínicos e estudos clínicos iniciais. Um estudo de Fase 1 realizado por Zhu et al. (2020) estabeleceu a segurança e a dose máxima tolerada do enxaguante bucal de EGCG em pacientes com mucosite induzida por radiação. Simultaneamente, a morfina tópica aproveita os receptores opioides periféricos que estão regulados para cima em tecidos inflamados, proporcionando analgesia localizada sem absorção sistêmica significativa. Estudos anteriores de Cerchietti et al. (2002) e Sarvizadeh et al. (2015) mostraram resultados promissores com a morfina tópica para alívio da dor da mucosite. Ao combinar esses agentes, o TV5M01 visa abordar simultaneamente tanto a fisiopatologia subjacente quanto a dor sintomática da mucosite. DESENHO DO ESTUDO: Este é um estudo de centro único, duplo-cego, controlado randomizado com desenho de grupo paralelo. Quarenta participantes com carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço em estágio III-IV que desenvolvem mucosite grau 1+ durante a radioterapia serão inscritos e randomizados 1:1 para receber: Intervenção: gel TV5M01 (5% de extrato de chá verde e 0,1% de morfina) Controle ativo: mistura tripla (0,19% de lidocaína, 0,29% de nistatina, 5,50% de hidróxidos) Ambas as preparações serão administradas como enxaguante bucal de 10mL três vezes ao dia em intervalos de 8 horas desde o diagnóstico de mucosite até a resolução. ALEATORIZAÇÃO E CEGA: O estudo emprega uma randomização adaptativa por covariáveis usando minimização para equilibrar fatores prognósticos-chave: sexo, idade ≥50 anos, grau histopatológico, localização do tumor (cavidade oral, laringe). Este método foi selecionado após estudos de simulação utilizando dados históricos de pacientes que demonstraram equilíbrio superior em comparação com abordagens estratificadas tradicionais. Ambas as preparações serão similares em aparência e dispensadas em recipientes idênticos para manter a cegueira de participantes, investigadores e avaliadores de resultados. RESULTADOS E AVALIAÇÕES: Resultados Primários de Segurança: Incidência de infecções bacterianas e fúngicas superficiais Eventos adversos e anomalias laboratoriais segundo CTCAE v3.0 Resultados Primários de Eficácia: Duração (dias) de mucosite oral grau 3-4 da OMS Número de dias com dor severa (EVA >5) Severidade da mucosite semanal usando o Questionário Semanal de Mucosite Oral-Câncer de Cabeça e Pescoço (OMWQ-HN) Resultados Secundários: Qualidade de vida medida por pontuações diárias do EQ-5D Exigências de analgésicos opioides parenterais (equivalentes a morfina) As avaliações serão realizadas: Na linha de base (diagnóstico de mucosite) Diariamente para grau de mucosite e severidade da dor Semanalmente para avaliação abrangente, incluindo fotografia da cavidade oral, medidas de qualidade de vida e testes laboratoriais Avaliação final 30 dias após a conclusão da radioterapia MONITORAMENTO E ANÁLISES INTERIMARES: Um Comitê Independente de Monitoramento de Segurança supervisionará o ensaio. Duas análises interimar são planejadas: Primeira análise interimar: Após 10 participantes completarem o acompanhamento Segunda análise interimar: Após 19 participantes completarem o acompanhamento As análises interimar utilizarão um desenho sequencial em grupo com limites de parada assimétricos para eficácia e futilidade. Limites do tipo O'Brien-Fleming serão empregados com limites de futilidade não vinculativos. JUSTIFICAÇÃO DO TAMANHO DA AMOSTRA: O cálculo do tamanho da amostra é baseado em dados de Cerchietti et al. (2002), que mostraram uma diferença média de 3,51 dias com dor severa entre os grupos de morfina tópica e controle, com desvios padrão de 1,79 e 2,65 dias, respectivamente. Usando um alfa bilateral de 0,05 e 80% de poder, são necessários 30 participantes avaliáveis. Considerando uma taxa de desistência esperada de 25%, inscreveremos 40 participantes (20 por grupo). ANÁLISE ESTATÍSTICA: A análise primária de segurança comparará as taxas de infecção e eventos adversos entre os grupos usando o teste exato de Fisher. Para os resultados de eficácia, devido à distribuição não normal antecipada dos dados de duração, métodos não paramétricos serão empregados. O teste U de Mann-Whitney comparará os dias medianos com mucosite grau 3-4 e dias com dor severa entre os grupos. Para análises de sensibilidade, testes exatos baseados em permutação serão realizados. A área sob a curva para as pontuações semanais do OMWQ-HN e pontuações diárias do EQ-5D será calculada para cada participante e comparada entre os grupos usando o teste U de Mann-Whitney. Todas as análises serão realizadas de acordo com o princípio da intenção de tratar, com análises de sensibilidade na população por protocolo. CONSIDERAÇÕES FARMACOLÓGICAS: A formulação do TV5M01 foi desenvolvida no Laboratório de Design e Formulação de Produtos Químicos e Derivados da Universidad Icesi, Cali. Testes de estabilidade realizados por 45 dias a 40°C demonstraram um pH estável de aproximadamente 4,6, condutividade média de 67mS/cm, viscosidade de 23-24 centipoise e teste microbiológico negativo. A seleção da dosagem é baseada em ambos os componentes: A concentração de EGCG corresponde a 1760 micromoles/L, derivada do estudo de Fase 1 de Zhu et al. (2020), que estabeleceu 2200 micromoles/L como a dose máxima tolerada A concentração de morfina (0,1%) é menor do que a testada anteriormente (2% em Sarvizadeh et al.), refletindo seu papel nesta formulação combinada e minimizando potenciais efeitos adversos locais O perfil de segurança é esperado ser favorável, dado: Absorção sistêmica mínima da morfina tópica (biodisponibilidade <9% mesmo em concentrações mais altas) Segurança bem estabelecida de extratos de chá verde em suplementos alimentares Ambos os componentes ativos foram testados separadamente nesta população de pacientes CONSIDERAÇÕES ÉTICAS: O uso de um controle ativo em vez de placebo é eticamente justificado dada a natureza dolorosa da condição. A mistura tripla representa o padrão atual de atendimento na Fundação Valle del Lili, permitindo uma tradução direta dos resultados para a prática clínica, se positiva. O estudo será conduzido de acordo com a Declaração de Helsinki, diretrizes de Boas Práticas Clínicas da ICH e requisitos regulatórios locais. O protocolo recebeu aprovação do Comitê de Ética/Conselho de Revisão Institucional. Todos os participantes fornecerão consentimento informado por escrito antes da inscrição. IMPLICAÇÕES POTENCIAIS: Se bem-sucedido, este ensaio poderia estabelecer o TV5M01 como uma opção de tratamento baseada em evidências para mucosite induzida por radiação. Ao potencialmente reduzir a duração e a gravidade da mucosite, esta intervenção pode: Melhorar a adesão aos regimes planejados de radioterapia Reduzir a necessidade de analgésicos opioides sistêmicos Melhorar a qualidade de vida durante o tratamento do câncer Potencialmente melhorar os resultados oncológicos ao facilitar a conclusão da terapia planejada A combinação de componentes que visam tanto mecanismos fisiopatológicos quanto alívio sintomático representa uma abordagem inovadora para este desafiador problema clínico.