Modulação do Microbioma Intestinal com Antibióticos no Tratamento Neoadjuvante do Câncer Retal Localmente Avançado

Este é um ensaio clínico de fase 2, de braço único, em um único centro, comparado com um controle histórico. A intervenção consiste na administração oral de metronidazol em uma dose diária de 1.500 mg, dividida em três doses de 500 mg tomadas a cada 8 horas, durante os primeiros sete dias de radioterapia neoadjuvante. A adesão ao metronidazol será monitorada pela avaliação de registros no cartão diário do paciente, projetado pelos pesquisadores, e por questionamentos durante as consultas médicas. Eventos adversos relacionados ao uso de metronidazol são incomuns e incluem principalmente distúrbios gastrointestinais. Reações infrequentes ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes. Todos os efeitos adversos serão cuidadosamente monitorados pela equipe do estudo. Os pacientes podem interromper a medicação por qualquer um dos seguintes motivos: progressão da doença, morte, evento adverso, levando à interrupção permanente da quimioradioterapia, intolerância à medicação, retirada do consentimento pelo paciente (ou representante legal), ou a necessidade de nova terapia oncológica sistêmica ou cirurgia. O objetivo primário do estudo é determinar a eficácia da terapia antimicrobiana no início do tratamento neoadjuvante em pacientes com adenocarcinoma retal localmente avançado. Os objetivos secundários são avaliar mudanças no perfil bacteriano intestinal por meio de análises intestinais (análise de RNA 16S) em amostras fecais pré e pós-tratamento, medir a taxa de preservação de órgãos, determinar a taxa de resposta patológica completa entre os pacientes operados, monitorar a toxicidade do tratamento neoadjuvante e calcular a taxa de sobrevida livre de recidiva locorregional em 3 anos. O resultado primário será uma resposta clínica completa ao tratamento neoadjuvante, definida pela ausência de doença residual detectável através dos seguintes métodos: exame retal digital, endoscopia retal e imagem por ressonância magnética. O regime padrão de tratamento neoadjuvante consiste em radioterapia de longo curso, com 4.500 cGy fracionada em 25 aplicações de 180 cGy, e um aumento para o tumor primário até uma dose total de 54 Gy, concomitante com fluoropirimidina. A prática atual é realizar todo o tratamento neoadjuvante antes da cirurgia, que consiste em quimioradioterapia seguida de quimioterapia com fluoropirimidina e oxaliplatina por até 6 ciclos (consolidação TNT), ou começando com quimioterapia seguida de quimioradioterapia (indução TNT). O resultado primário será avaliado entre 7 e 10 dias após a conclusão da quimioterapia na consolidação TNT ou entre 10-12 semanas após a radioterapia na indução TNT. Para pacientes que eram candidatos à amputação retal e alcançaram resposta clínica completa após o tratamento neoadjuvante, uma estratégia de preservação de órgãos (Watch Wait - WW) será recomendada como a primeira opção. Para pacientes com tumores de reto médio, onde a cirurgia envolve a preservação do esfíncter, a cirurgia de excisão mesorretal total com preservação do esfíncter será oferecida como a primeira opção de tratamento, independentemente do padrão de resposta. Em casos de resposta clínica completa, a estratégia WW será oferecida como uma alternativa para pacientes que recusam a cirurgia. Para a avaliação de eventos adversos, os pacientes serão vistos antes do início do estudo, dentro de 7 dias após o início da quimioradioterapia, e no final do estudo, durante a avaliação do resultado primário, com um exame clínico completo e testes laboratoriais de rotina. Pacientes que apresentarem toxicidade intolerável grau 2 ou 3 terão sua dose de tratamento reduzida e/ou interrompida, de acordo com os procedimentos de rotina. Todos os efeitos adversos serão graduados e avaliados para determinar se são relacionados ao tratamento. Como este é um medicamento aprovado no Brasil que é amplamente utilizado comercialmente, os investigadores não esperam observar eventos adversos graves. No entanto, se houver intolerância, a redução da dose não será permitida, mas os investigadores recomendarão a interrupção. Eventos adversos serão avaliados de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) versão 5.0. Sempre que possível, cada evento adverso deve ser avaliado para determinar: sua gravidade, sua relação com cada medicamento do estudo, sua duração e ações tomadas. Os investigadores coletarão amostras de fezes pré e pós-intervenção de todos os pacientes incluídos no estudo para investigar o resultado secundário, que consiste em avaliar mudanças no perfil bacteriano intestinal por meio de análises intestinais (análise de RNA 16S) em amostras fecais pré e pós-tratamento.