Lítio para Prevenção do Declínio Cognitivo em Doenças de Humor

Os transtornos de humor, o transtorno bipolar e a depressão unipolar recorrente estão entre as condições de saúde mental mais comuns em todo o mundo. Pesquisas estimam que a prevalência internacional ao longo da vida do transtorno bipolar (TB) é de 0,8% para o Tipo 1 e até 2% para o Tipo 2, enquanto para o transtorno depressivo maior (TDM), as taxas de prevalência situam-se entre 6,4%. Além disso, no Chile, a prevalência ao longo da vida para o TDM é de 9,2% e 2% para qualquer transtorno bipolar. Foi extensivamente sugerido pela pesquisa que os pacientes com condições de humor são considerados um grupo de alto risco para comprometimento cognitivo. Entre eles, o comprometimento cognitivo leve (CCL) é um estágio intermediário entre o declínio cognitivo esperado do envelhecimento normal e o declínio mais grave da demência. É considerado um estágio pré-clínico transitório entre o envelhecimento saudável e a demência. Com o tempo, várias definições foram propostas para o CCL e seus subtipos, mas, em geral, é caracterizado por um declínio mensurável em um ou mais domínios cognitivos, como memória, atenção, linguagem, função executiva ou habilidades visuais, que excede o que poderia ser esperado com base na idade e no histórico educacional de um indivíduo, mas não prejudica de forma marcante a independência do indivíduo em atividades cotidianas; também é caracterizado por preocupações sobre essas mudanças cognitivas, relatadas pelo paciente ou por um informante. Embora nem todos os indivíduos com CCL leve desenvolvam demência, evidências sugerem que aqueles com essa condição estão em maior risco, com taxas anuais de conversão variando de 8% a 15% ao ano. É por isso que detectar e tratar o CCL representa uma oportunidade crítica para intervenção precoce e potencialmente prevenir ou atrasar o início de doenças neurodegenerativas mais severas. Demência é um termo geral para descrever uma condição caracterizada por um conjunto de sintomas cognitivos e comportamentais, observados em várias condições. De acordo com o Instituto Nacional de Envelhecimento da Associação Alzheimer, pode ser definida como o declínio em relação aos níveis anteriores de funcionamento e desempenho em pelo menos duas das seguintes áreas, que devem interferir no funcionamento usual: 1) a capacidade de adquirir e lembrar novas informações, 2) raciocínio e manuseio de tarefas complexas ou mau julgamento, 3) habilidades visuoespaciais, 4) funções de linguagem e 5) personalidade, comportamento ou conduta. Entre todas as causas de demência, a Doença de Alzheimer (DA) é a forma mais comum, representando 60-70% dos casos. Há um corpo substancial de evidências indicando que TDM e TB estão intimamente ligados ao desenvolvimento de comprometimento cognitivo leve (CCL) e demência. A pesquisa mostrou que indivíduos com transtornos afetivos são particularmente vulneráveis, exibindo um risco marcadamente maior de desenvolver demência e outras condições neurodegenerativas, em comparação com a população geral. Especificamente, as estimativas de risco para desenvolver demência variam de 1,90 a 3,02 para TDM, e de 2,36 a 5,58 para TB. Além disso, as pessoas que sofrem de transtornos afetivos têm também um risco 2,5 vezes maior de desenvolver demência em comparação com outras condições médicas, como osteoartrite ou diabetes. Acredita-se que esse aumento de risco esteja associado a fatores como a natureza crônica do transtorno bipolar, o impacto dos episódios de humor na função cognitiva e os potenciais mecanismos patofisiológicos subjacentes compartilhados entre as duas condições. Outro aspecto clínico importante com esse alto risco de CCL e demência está relacionado à apresentação mais precoce dos casos em comparação com a população geral. A patofisiologia subjacente ao declínio cognitivo em transtornos de humor envolve neuroinflamação, estresse oxidativo, disfunção mitocondrial e neuroplasticidade prejudicada, todos os quais se sobrepõem a mecanismos observados em condições neurodegenerativas, como CCL e doença de Alzheimer (DA). Evidência do Lítio como Agente Protetor Cognitivo O lítio é há muito reconhecido como o tratamento padrão-ouro para o transtorno bipolar e também desempenhou um papel significativo como terapia adjunta para o transtorno depressivo maior. Nos últimos anos, no entanto, a comunidade científica tem mostrado um interesse crescente nas potenciais aplicações terapêuticas do lítio além de seu uso tradicional na gestão do TB e TDM. Uma área particularmente promissora é a prevenção do declínio cognitivo em transtornos afetivos. Um corpo crescente de evidências sugeriu que o lítio pode possuir propriedades neuroprotetoras, que poderiam ser aproveitadas para enfrentar os desafios prementes da demência, CCL e outras desordens neurodegenerativas, como a doença de Parkinson, entre outras. Pesquisas realizadas para determinar os mecanismos subjacentes aos potenciais efeitos neuroprotetores do lítio mostraram uma diversidade de alvos. Seu potencial neuroprotetor pode ser atribuído à sua capacidade de modular várias vias celulares chave envolvidas na patogênese de desordens neurodegenerativas. Por exemplo, foi demonstrado que o lítio inibe a glicogênio sintase quinase-3 (GSK-3), uma quinase que desempenha um papel central na hiperfosforilação da proteína tau, uma característica patológica marcante da doença de Alzheimer. Esta inibição da GSK-3 pelo lítio ajuda a reduzir a acumulação de tau hiperfosforilada, que é uma grande contribuinte para a formação de emaranhados neurofibrilares, uma das marcas características da patologia da doença de Alzheimer. Além disso, o lítio também foi encontrado para aumentar a atividade do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), um neurotrofin importante envolvido na sobrevivência neuronal, plasticidade sináptica e neurogênese - todos os quais estão comprometidos no contexto de doenças neurodegenerativas. A maior disponibilidade de BDNF devido ao tratamento com lítio demonstrou promover a saúde e resiliência neuronal, mitigando assim a progressão dos processos neurodegenerativos. Além disso, o lítio exerce efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes, que foram associados às suas propriedades neuroprotetoras. Além disso, pode também exercer seus efeitos neuroprotetores induzindo aumentos nos níveis do fator anti-apoptótico Bcl-2, suprimindo assim a morte neuronal e promovendo a sobrevivência celular. Essa ação do lítio para aumentar os níveis de Bcl-2 e inibir a apoptose foi observada em vários modelos in vitro e in vivo de condições neurodegenerativas, sugerindo que é um mecanismo chave pelo qual o lítio produz suas propriedades neuroprotetoras. Além disso, foi encontrado que o lítio modula vias de estresse oxidativo, função mitocondrial e neuroinflamação - todos implicados na etiologia de desordens neurodegenerativas. Ao direcionar essas múltiplas vias, o lítio exibe uma abordagem multifacetada à neuroproteção, que pode contribuir para sua utilidade terapêutica potencial na prevenção e manejo da demência e condições neurodegenerativas relacionadas. Juntas, essas descobertas sugerem que o lítio pode ter promissora significância como um agente terapêutico para a prevenção e manejo da demência e outras condições neurodegenerativas. Papel neurocognitivo do lítio na prevenção da demência em transtornos afetivos. Evidências clínicas seminais provenientes de uma coorte de pacientes com doenças de humor acompanhados por mais de vinte anos foram relatadas em 2007. Observou-se que o tratamento a longo prazo com lítio nesses sujeitos estava associado a uma menor prevalência de demência em comparação com pacientes que não recebiam tratamento com lítio. Outro estudo caso-controle encontrou que a prevalência da doença de Alzheimer era significativamente menor em pacientes idosos eutímicos com transtorno bipolar que estavam em terapia crônica com lítio em comparação com aqueles que não estavam. Uma avenida promissora de pesquisa é o uso de lítio na prevenção de comprometimento cognitivo leve (CCL) e demência. Pesquisas recentes sugerem que o lítio em baixa dose (de 300 mcg a 50 mg/dia) pode fornecer benefícios neuroprotetores sem efeitos colaterais significativos. Esta dosagem de traço é hipotetizada para ser suficiente para ativar vias neuroprotetoras enquanto minimiza a toxicidade. Esta proposta visa investigar o efeito do lítio na função cognitiva em indivíduos em risco de desenvolver essas condições. Pretende-se determinar os potenciais benefícios do lítio na mitigação da progressão do declínio cognitivo. Além disso, esta pesquisa contribuirá para nossa compreensão do papel do lítio na neuroproteção e suas potenciais implicações para intervenções de saúde pública destinadas a reduzir o ônus das desordens neurodegenerativas. O presente estudo visa construir sobre essa evidência existente examinando a eficácia da suplementação com lítio em traços na prevenção do declínio cognitivo e da demência em um grande ensaio clínico randomizado bem projetado. Especificamente, este estudo irá randomizar pacientes cognitivamente saudáveis com transtornos de humor ou pacientes com CCL pré-existente para receber um suplemento de lítio em baixa dose (50 mg diários) ou um placebo, com o desfecho primário sendo a incidência de CCL ou piora do CCL pré-existente. II. HIPÓTESE Geral Pacientes com condições de humor expostos a dosagens de lítio em traços terão uma menor incidência de CCL ou menos piora do CCL pré-existente em comparação com pacientes que recebem placebo. Específica A. A dosagem de traço de lítio (50 mg/dia) será eficaz na prevenção de CCL recém-diagnosticado ou piora no CCL existente, em pacientes com condições de humor em comparação com pacientes que recebem placebo. B. Não haverá uma taxa diferencial de eventos adversos relacionados à dosagem de lítio em traços em comparação com o placebo. C. Haverá características clínicas que podem prever a resposta ao lítio no grupo ativo. III. OBJETIVOS Objetivos Gerais: A. Examinar a eficácia do lítio na prevenção do comprometimento cognitivo leve em pacientes com fator de alto risco de doenças de humor pré-existentes (ou seja, depressão unipolar ou doença bipolar). O desfecho primário é a incidência de comprometimento cognitivo leve (CCL) recém-diagnosticado ou piora do CCL pré-existente. B. Avaliar, em uma análise exploratória, os preditores clínicos de boa resposta ao lítio nesta amostra. Essas análises também avaliarão os efeitos do lítio sobre suicídio, mortalidade, qualidade de vida, comprometimento funcional e morbidade médica geral. Objetivos Específicos: Para o Objetivo Geral A 1. Determinar a taxa de incidência de CCL recém-diagnosticado nos grupos de lítio e placebo. 2. Determinar a incidência de piora do CCL já diagnosticado nos grupos de lítio e placebo. 3. Comparar as trajetórias de declínio cognitivo no tempo para ambos os grupos. 4. Medir a função cognitiva usando avaliações padronizadas ao longo do período do estudo. 5. Comparar a progressão dos perfis de declínio cognitivo entre os dois grupos. Para o Objetivo Geral B: 1. Identificar preditores demográficos e clínicos de uma resposta positiva ao lítio. 2. Avaliar o impacto do lítio sobre desfechos secundários, como qualidade de vida e comprometimento funcional. 3. Monitorar e documentar quaisquer eventos adversos associados ao tratamento com lítio. 4. Analisar o perfil de segurança da dosagem de lítio em traços. Procedimentos Em cada uma das instalações psiquiátricas mencionadas, os sujeitos elegíveis serão convidados a participar do estudo como parte de seu atendimento psiquiátrico primário. Em caso de interesse, eles serão contatados por um dos pesquisadores do estudo para confirmar que os critérios de elegibilidade foram atendidos. Aqueles que atenderem aos critérios de inclusão e não atenderem aos critérios de exclusão na avaliação inicial serão incluídos no ensaio. Após dar consentimento, os sujeitos serão convidados a passar pela avaliação inicial. Randomização Os participantes serão randomizados em um dos dois braços: uma dose de lítio em traços ou placebo, cada grupo consistindo de 125 sujeitos. A randomização em blocos será estratificada por diagnóstico (bipolar vs TDM), gênero, década de idade e presença ou ausência de qualquer comprometimento cognitivo basal (definido clinicamente como a presença de disfunção executiva, déficits de atenção e/ou memória de trabalho ou memória de curto prazo prejudicada). A randomização em equidade, como foi implementada em outros ensaios clínicos randomizados, será usada para minimizar os riscos, permitindo que os sujeitos e/ou clínicos excluam um dos dois braços de tratamento se o histórico clínico anterior e/ou as preferências do paciente indicarem um risco excessivo de efeitos colaterais em um dos braços. Intervenções Todos os participantes receberão seu tratamento médico clínico usual durante o período em que o estudo for conduzido. Todos os medicamentos psicotrópicos poderão ser administrados de acordo com o padrão de cuidado, exceto o lítio. O estudo definiu a randomização para os braços de lítio ou placebo como adjuvantes a outros medicamentos. - Braço de intervenção: Lítio 50 mg em comprimidos orais por dia (dose de traço). - Braço de controle: comprimido placebo. Avaliações Em ambos os grupos, as avaliações serão realizadas na linha de base e, em seguida, a cada seis meses ao longo dos próximos quatro anos por pesquisadores cegos. Os investigadores do estudo de pesquisa basearão esse diagnóstico em entrevistas com o paciente, cuidadores, clínicos e/ou avaliações de prontuários. Análise de Dados A análise primária (por intenção de tratar) será uma análise de sobrevivência do tempo até a detecção de CCL ou piora do CCL, conforme definido para o desfecho primário durante o período de tratamento programado dos pacientes alocados para lítio versus placebo. O tempo até o primeiro evento (CCL recém-diagnosticado ou piora de um já existente) durante o seguimento programado será comparado entre os dois grupos. O tempo de seguimento será censurado na última avaliação disponível em pacientes que forem perdidos para seguimento sem ter um evento. O tempo desde a randomização até o evento será resumido por curvas de Kaplan-Meier e comparado com o teste de log-rank. Razões de risco (RRs) com intervalos de confiança (ICs) de 95% serão calculadas com a regressão de Cox para estimar o tamanho do efeito do tratamento. A suposição de riscos proporcionais será testada formalmente com a análise de resíduos de Schoenfeld. Todas as análises serão realizadas com o STATA. Tamanho da Amostra e Poder Está planejado inscrever 250 sujeitos. Com base na magnitude do efeito e na variação observada em nossa experiência clínica piloto, projeta-se que um tamanho de amostra de 250 sujeitos alcançará um poder de 0,80. Foi relatado uma razão de chances (RC) de 0,2 ao longo de 5 anos, começando a partir da terceira e quarta décadas de vida, com taxas absolutas de 22% em pacientes com transtornos de humor em comparação com 5% em controles sem transtornos de humor. A idade média foi de 68 anos. Com base nessas descobertas, espera-se uma razão de risco (RR) estimada de 0,7 para nossa amostra total de 250 sujeitos.