Julgamento de um regime de seis meses de rifampicina de alta dose, isoniazida de alta dose, linezolida e pirazinamida versus um regime padrão de nove meses para o tratamento de adultos e adolescentes com meningite tuberculosa

Justificativa: A TBM é uma doença devastadora com alto risco de mortalidade e morbidade neurológica grave. Embora dados recentes sugiram que aumentos significativos na dose de RIF possam melhorar os resultados na TBM, a mortalidade permanece alta, e estratégias de tratamento aprimoradas são necessárias. Além disso, dados limitados estão disponíveis para orientar a duração do tratamento em adultos com TBM. O objetivo geral deste ensaio de fase II, randomizado, aberto é avaliar a PK, segurança e resultados do tratamento longitudinal de um regime otimizado de 6 meses de RIF em alta dose, INH em alta dose, LZD e PZA em comparação com o regime SOC de 9 meses da OMS para o tratamento da TBM. Objetivo principal: Determinar se um regime de RIF em alta dose, INH em alta dose, LZD e PZA melhora os resultados funcionais medidos pela Escala de Rankin modificada (mRS) em 48 semanas, em comparação com o SOC da OMS para o tratamento da TBM. Desenho: Participantes com TBM definitiva, provável ou possível serão randomizados para um dos dois braços do estudo abaixo, e a randomização será estratificada pelo status de HIV e estágio da doença conforme definido pelos critérios modificados da BMRC. Braço A: RIF 35 mg/kg + INH 15 mg/kg + LZD 1200 mg + PZA 25 mg/kg por 2 semanas, seguido por RIF 35 mg/kg + INH 10 mg/kg + LZD 1200 mg + PZA 25 mg/kg por 6 semanas, e então RIF 35 mg/kg e INH 10 mg/kg por 16 semanas, totalizando 24 semanas de tratamento do estudo. Braço B: SOC da OMS: RIF 10 mg/kg + INH 5 mg/kg + EMB 20 mg/kg + PZA 25 mg/kg por 8 semanas, seguido por RIF 10 mg/kg e INH 5 mg/kg por 28 semanas, totalizando 36 semanas de tratamento do estudo. Até 15 mg/kg ou um máximo de 900 mg diários de RIF oral serão permitidos neste braço a critério do médico. Todos os participantes dos Braços A e B receberão piridoxina, enquanto estiverem recebendo INH, e corticosteroides adjuntos de acordo com a gravidade da doença por pelo menos 6 semanas. Todos os participantes dos Braços A e B serão seguidos a partir da randomização até a semana 72. Procedimentos: As visitas de estudo incluirão histórico intervalar, coleta de sangue para testes laboratoriais, triagem de neuropatia periférica, acuidade visual, visão de cores e testes visuais de sensibilidade ao contraste para monitorar os eventos adversos. A punção lombar será realizada para avaliações de microbiologia do líquido cefalorraquidiano, LAM e outros biomarcadores. A coleta opcional e armazenamento de sangue e armazenamento do restante do LCR para testes futuros ocorrerá. A urina será obtida para avaliação de LAM. Avaliações de PK de plasma e LCR serão realizadas. Os participantes passarão por avaliação do status funcional com a mRS e WHO DAS 2.0. Os participantes também serão avaliados com uma bateria neurocognitiva e questionário de depressão (PHQ-9).