Julgamento da rede Alzheimer herdada predominantemente: uma oportunidade para prevenir a demência. Um estudo de potenciais tratamentos modificadores de doenças em indivíduos em risco de ou com um tipo de doença de Alzheimer de início precoce causada por uma mutação genética.

As mutações na presenilina 1 (PSEN1), presenilina 2 (PSEN2) e proteína precursora de amilóide (APP) associadas à doença de Alzheimer herdada dominante têm penetração muito alta (quase 100%). Este estudo terá como alvo indivíduos que são conhecidos por terem uma mutação causadora de doença ou que correm risco de sofrer essa mutação (a criança ou irmão de um probando com uma mutação conhecida) e desconhecem seu status genético. Como a idade de início das alterações cognitivas é relativamente consistente dentro de cada família e com cada mutação (Ryman, Acosta-Baena et al. 2014), uma idade de início é determinada para cada pai ou mutação afetada. Este estudo incluirá indivíduos assintomáticos e dentro de uma janela específica da idade prevista para o início da família e / ou mutação ou com sintomas de doença de Alzheimer leve. A capacidade de identificar indivíduos destinados a desenvolver a doença de Alzheimer (DA) nos próximos 10 a 15 anos com um alto grau de confiança oferece uma oportunidade única para avaliar a eficácia das terapias enquanto os indivíduos são assintomáticos e / ou estágios iniciais de demência. Famílias com mutações causadoras de doenças conhecidas são extremamente raras e estão geograficamente dispersas em todo o mundo. Essas restrições requerem um desenho de estudo especializado. Muitos dos sujeitos deste estudo ainda não apresentam sintomas cognitivos da DA; eles serão portadores "assintomáticos" de mutações que causam a doença de Alzheimer herdada dominante e espera-se que funcionem normalmente nos testes cognitivos e funcionais padrão. Serão utilizados biomarcadores de imagem e fluidos para demonstrar que os compostos de tratamento envolveram seus alvos terapêuticos. Um conjunto de medidas cognitivas projetadas para avaliar as alterações cognitivas mais precoces e sutis será coletado. Além disso, como muitos indivíduos em risco decidem não saber se têm ou não a mutação associada à doença, alguns dos indivíduos em risco incluídos neste estudo não terão a doença causando mutações; eles serão "mutação negativa". É importante inscrever indivíduos não portadores para evitar coerção (por exemplo, indivíduos em potencial podem ser pressionados a testes genéticos para aprender seu status genético para serem elegíveis para o estudo). Esses indivíduos com mutação negativa serão atribuídos ao grupo placebo; e não serão incluídos nas análises primárias de eficácia ou futilidade. Os sujeitos e a equipe de estudo do local permanecerão cegos quanto à designação e mutação do grupo ativo ou placebo desses indivíduos. Assim, o estudo será duplo-cego para o placebo e para o status de mutação, exceto para indivíduos positivos para mutação que estejam cientes de seu status genético. Pode haver circunstâncias excepcionais quando exigido pela regulamentação local ou pelas autoridades de saúde em que a inscrição pode ser restrita apenas a portadores de mutação, mas esses mandatos serão completamente documentados e acordados pela agência reguladora e pelo patrocinador. Várias terapias diferentes (cada uma delas chamada de braço do medicamento do estudo) serão testadas para aumentar a probabilidade de um tratamento eficaz ser descoberto. Os compostos são selecionados para este estudo com base no mecanismo de ação e dados disponíveis sobre o perfil de eficácia e segurança. O desenho do estudo inclui um grupo de placebo compartilhado, compartilhado por todos os grupos de medicamentos do estudo. Indivíduos com mutação positiva serão designados para um braço do medicamento em estudo e subsequentemente randomizados dentro desse braço em uma proporção geral de 3: 1 para o medicamento ativo: placebo. Todos os indivíduos com mutação negativa receberão tratamento com placebo. É importante ressaltar que os sujeitos e a equipe do estudo não ficarão cegos quanto ao braço do medicamento do estudo (gantenerumabe ou solanezumabe) a que cada sujeito foi designado; eles ficarão cegos quanto ao fato de os sujeitos terem sido randomizados para uso de drogas ativas ou placebo. Os dados do biomarcador serão analisados para parâmetros pré-especificados, consistentes com o mecanismo de ação da droga e efeitos conhecidos nos biomarcadores testados. O endpoint cognitivo primário será o mesmo para todos os grupos de medicamentos estudados. Este estudo é um estudo baseado em plataforma adaptável. As análises intermediárias do ponto de extremidade do biomarcador de imagem ou de fluido avaliarão a segurança e se cada medicamento do estudo envolve seus objetivos biológicos. Essa abordagem de biomarcador é particularmente importante neste estudo, pois a maioria dos sujeitos do estudo será cognitivamente normal no início e a maioria permanecerá cognitivamente normal durante os primeiros 2 anos do estudo. O composto cognitivo é projetado para avaliar alterações cognitivas sutis que podem ser detectáveis antes do início da demência. O design do ponto de extremidade do modelo de progressão da doença cognitiva (CDPM) permitirá a detecção dessas sutis alterações cognitivas. Um período de amaciamento cognitivo (CRI) pode ser aberto para recrutamento se nenhum braço do medicamento estiver disponível para inscrição imediata ou se um braço de tratamento for interrompido antes da conclusão planejada (por exemplo, no biomarcador, toxicidade do medicamento). O período CRI aprimorará a inscrição no estudo, identificando sujeitos elegíveis e envolvendo-os com o processo cognitivo, e pode reduzir as flutuações nos efeitos da prática, permitindo que os indivíduos se acostumem ao processo de teste. Para os braços dos fármacos solanezumab e gantenerumab: Conclusão Primária Antecipada = Nov 2019 e Conclusão do Estudo = Jan 2020