¿Qué es la oncología de precisión?

La nueva tendencia en el tratamiento del cáncer es la administración de fármacos específicos para las características genéticas de cada tumor. Descubrí cómo puede aplicarse este enfoque al tratamiento del cáncer de pulmón avanzado que no responde a la quimioterapia.

Para combatir al cáncer, se han usado tradicionalmente dos estrategias: la quimioterapia y la radioterapia. Con la quimioterapia, se intoxica a propósito a las células que crecen descontroladamente con tratamientos muy potentes. Lamentablemente, la mayoría de las quimioterápicas afectan también a las células sanas del organismo. Algunas, incluso, confieren con el tiempo una mayor resistencia a los tumores malignos, que finalmente ganan la partida frente a las defensas del organismo.

Ante la falta de eficacia de los medicamentos más usados –por ejemplo, el cisplatino-, se han desarrollado tratamientos que buscan fortalecer las reacciones inmunológicas propias del paciente, en lo que se conoce como “inmunoterapia”. También se han investigado las características moleculares específicas de los tumores en cada persona. Al identificar los cambios genéticos –las mutaciones- que contienen algunas células cancerígenas, se pueden diseñar fármacos o anticuerpos dirigidos a anularlas. Esto es lo que hace la nueva medicina de precisión, en general, y la oncología de precisión en el caso de ciertos cánceres.

Biopsias moleculares

Para saber qué fármaco utilizar para contrarrestar un determinado proceso cancerígeno, los especialistas hoy recomiendan hacer biopsias moleculares de los tumores. Para hacerlas, es preciso contar con una porción del tejido tumoral, extraída mediante una biopsia quirúrgica, o una cantidad suficiente del ADN de las células tumorales que circulan por la sangre, mediante la llamada “biopsia líquida”. Luego habrá que estudiar a fondo la secuencia genética de este material, mediante tests que se realizan en laboratorios especializados.

 El ADN de las células de los tumores muestra señales elocuentes del cáncer: pueden detectarse agregados de alguna de las cuatro bases químicas que forman el ADN, o la desaparición simple y llana de una secuencia  de bases o nucleótidos en medio de un gen. Al estudiar mediante modernos tests genéticos distintas porciones del tumor, se pueden identificar las mutaciones involucradas en el cáncer de un paciente y utilizar –o diseñar, si no existe- un tratamiento que las “silencie” en forma personalizada. 

A veces, las mutaciones son complejas y afectan a una sección determinada de un cromosoma. En el “cáncer de pulmón de células no pequeñas”, uno de los cánceres más frecuentes y difíciles de tratar cuando están avanzados, el tumor puede presentar rasgos genéticos particulares que provocan el fracaso de la quimioterapia. 

Medicamento diseñado para casos avanzados

Los científicos descubrieron que en el 14% de los cánceres de pulmón de células no pequeñas (conocidos bajo la sigla NSCLC) puede haber mutaciones del gen EFGR, que contiene las instrucciones para fabricar una proteína que actúa como un receptor para un factor de crecimiento epidérmico.  En estos pacientes, las células tumorales se reproducen y extienden con facilidad más allá de la superficie del pulmón.

Actualmente, existen varios fármacos inhibidores del gen EFGR que pueden tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas. Pero, en algunos pacientes, el agregado patológico de una secuencia genética a este gen  (el exón 20) puede tornar inútil el tratamiento con platino o con la inmunoterapia que se indica habitualmente. También la mutación HER2 puede tornar resistente al cáncer de pulmón. Cuando los inhibidores de EFGR de uso habitual (erlotinib, gefitinib, afatinib, osimertinib) no funcionan, hay que buscar otro medicamento.

Esto es lo que se está intentando actualmente con la molécula DZD9008 o sunvozertinib. Para ensayar la seguridad y eficacia de este nuevo inhibidor EFGR selectivo, primero hay que encontrar a los pacientes que porten la mutación del exón 20 o la del gen HER2. 

Clave Exón 20

Según la Oficina de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) entre el 2 y el 3% de los pacientes con cáncer de pulmón NSCLC muestran la inserción del exón 20 en el cromosoma 7 de sus células. Y el nuevo tratamiento es muy prometedor para detener el crecimiento de las células cancerígenas provocado precisamente por esta mutación genética. 

Se sabe que la presencia del exón 20 en la proteína EFGR es más frecuente en mujeres, en no fumadores y en los pacientes con adenocarcinoma de pulmón, pero para participar de este ensayo será preciso confirmarlo con un estudio genético antes de comenzar el tratamiento experimental.  

De ahí que el laboratorio Daizen, en conjunto con AstraZeneca, hayan desarrollado un protocolo experimental para países latinoamericanos que incluye la realización de un sofisticado test genético para detectar a los pacientes positivos al exón 20 o a la mutación HER2, seguido por la provisión de la molécula experimental o el placebo. 

Al término del ensayo, se sabrá si el sunvozertinib es efectivo, además de seguro, para tratar a los pacientes con cáncer de pulmón avanzado o metastático que no hayan respondido bien a dos ciclos de quimioterapia con platino o a tratamientos con otros medicamentos y que sean positivos al exón 20 o a la mutación HER2. Estos son casos muy difíciles de tratar para los que este medicamento, que es parte de la nueva oncología de precisión, podría ser la única alternativa de sobrevida. 

Referencias bibliográficas:

Bayer, Max. AstraZeneca spin out Dizan planning phase 3 NSCLC study in US before years end. Fierce biotech. September, 12. 2022. 

Clinical Trials. Assessing an Oral EGFR Inhibitor, DZD9008 in Patients Who Have Advanced Non-small Cell Lung Cancer With EGFR or HER2 Mutation (WU-KONG1). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03974022

Dizal Pharmaceuticals. FDA Grants Breakthrough Therapy Designation for Dizal Pharmaceutical’s DZD9008 in Patients with Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer Harboring EGFR Exon20 Insertion. Press release. January 27, 2022. https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-grants-breakthrough-therapy-designation-for-dizal-pharmaceuticals-dzd9008-in-patients-with-locally-advanced-or-metastatic-non-small-cell-lung-cancer-harboring-egfr-exon20-insertion-301469692.html 

Malone ER, Oliva M, Sabatini PJB, Stockley TL, Siu LL. Molecular profiling for precision cancer therapies. Genome Med. 2020 Jan 14;12(1):8. doi: 10.1186/s13073-019-0703-1. Vyse S, Huang PH. Targeting EGFR exon 20 insertion mutations in non-small cell lung cancer. Signal Transduct Target Ther. 2019 Mar 8;4:5. doi: 10.1038/s41392-019-0038-9.