Descubre por qué el glutamato es clave para detener el deterioro cognitivo de los pacientes y mejorar sus capacidades sociales para funcionar en la vida cotidiana.
Durante milenios, la esquizofrenia fue considerada un estado incomprensible e incontrolable, más una posesión demoníaca digna de encierro que una enfermedad mental necesitada de tratamiento. Hoy se sabe que este trastorno psiquiátrico es un problema del neurodesarrollo, cuyas alteraciones biológicas pueden ser tratadas para evitar las alucinaciones visuales y auditivas, los delirios y la agitación que caracterizan a esta enfermedad. Sin embargo, todavía resta encontrar un remedio para el deterioro cognitivo que se observa en la esquizofrenia y que les impide a los pacientes llevar una vida autónoma.
La esquizofrenia continúa siendo un desafío para los médicos, los pacientes y sus familias, ya que afecta a más del 1% de la población mundial y comienza generalmente antes de los 25 años. La Organización Mundial de la Salud calcula que hay unas 24 millones de personas que viven hoy con esquizofrenia en el planeta. En la Argentina, alrededor de 7 de cada 10 pacientes con esquizofrenia no acceden a tratamientos adecuados, y muchos de ellos no tienen viviendas donde transitar la enfermedad en forma ambulatoria cuando salen de la fase aguda o de “brote”.
Entre las múltiples causas de la esquizofrenia, se destacan los desequilibrios de ciertos neurotransmisores que conducen mensajes entre las células nerviosas del cerebro, además de la herencia de determinados genes y la influencia del ambiente (básicamente, a partir de infecciones muy tempranas que afectan el desarrollo).
Si bien existen tratamientos farmacológicos muy eficaces para que los síntomas más llamativos de la esquizofrenia disminuyan, muchos pacientes quieren también poder trabajar y estudiar. Para ello, se requieren nuevos medicamentos que recuperen sus capacidades cognitivas muchas veces deterioradas por años de enfermedad.
Antipsicóticos y problemas cognitivos
La estigmatización de los pacientes con esquizofrenia los mantuvo aislados durante siglos, a veces sometidos a experimentos crueles y estudios poco transparentes. Sin embargo, con el surgimiento de los ensayos clínicos modernos, realizados con la aprobación de consejos de ética independientes, el temor a las personas con esquizofrenia comenzó a ceder y los pacientes y familiares, a ver avances notorios en el tratamiento.
En las últimas décadas, diagnósticos más precisos y fármacos dirigidos a modular la acción de neurotransmisores permitieron controlar los llamados “síntomas positivos” de la esquizofrenia. Gracias a esta medicación antipsicótica, muchos pacientes dejaron de escuchar voces, construir ideas delirantes o sentirse perseguidos.
Los síntomas remiten completamente en hasta un tercio de los pacientes con esquizofrenia. Sin embargo, con el tratamiento farmacológico muchos pacientes experimentan efectos adversos o continúan con una característica de la enfermedad que aparece tempranamente: la falta de interés , las limitaciones para expresarse, el desgano. ¿Puede ser esto un efecto colateral de los fármacos antipsicóticos? Tal vez, no es seguro. Pero hay, además, otra esfera preocupante que no solucionan los medicamentos actuales: la desorganización y la lentitud para pensar, los olvidos recurrentes, la falta de atención, el deterioro cognitivo.
Trastornos pendientes
Quizás la representación más elocuente de la esquizofrenia la ofreció el film “Una mente brillante”. Allí, el futuro Premio Nobel de Economía John Nash y su esposa se enfrentaban a una decisión difícil: ¿seguir un tratamiento farmacológico para controlar sus delirios paranoicos y aceptar un progresivo “apagón” mental, o dar rienda suelta a la brillantez del matemático a costa de una ruptura de la vida cotidiana y los lazos sociales?
Este dilema afecta a muchos pacientes y su entorno. Aunque los nuevos fármacos antipsicóticos permiten hoy “curar” una parte de la grave enfermedad psiquiátrica, parecen no actuar sobre la otra parte, menos florida tal vez, pero necesaria para vivir una vida independiente, para trabajar, disfrutar y crear. Aunque mejoren, la mayoría de los pacientes con esquizofrenia necesitan contar con ayuda para realizar actividades cotidianas como planificar una comida, comprar alimentos, limpiar la casa u ordenar la ropa. No recuerdan lo que intentan aprender, se desorganizan cuando quieren planear un turno médico, no consiguen concentrarse en un libro o una película.
Es a esta esfera cognitiva a donde apunta un nuevo tipo de fármacos en experimentación, que se enfocan en moléculas que estimulan la transmisión nerviosa en regiones del cerebro vinculadas al aprendizaje y la memoria.
Fallas en la transmisión nerviosa
Los expertos han discutido durante siglos las claves de la esquizofrenia. Algunos apuntaron a la disociación entre los afectos y los pensamientos que experimentan los pacientes, otros se enfocaron en la pérdida irremontable de funciones cognitivas en la juventud (y por ello la llamaban “demencia precoz”). Con los avances científicos en neurobiología, se tornó evidente que existen alteraciones en los neurotransmisores que activan respuestas dentro de las células nerviosas (neuronas) o en el espacio que existe entre una y otra (sinapsis).
Distintas drogas se han usado para modificar la acción del neurotransmisor dopamina en la esquizofrenia. Los medicamentos que actúan sobre los dos receptores neuronales de la dopamina han tenido éxito para controlar los síntomas agudos de la enfermedad, que se conocen como “brotes psicóticos”. Muchos funcionan con éxito también a largo plazo para evitar delirios, pero a costa de efectos adversos. Y los antipsicóticos que operan sobre la dopamina no intervienen en los problemas cognitivos que afectan a los pacientes.
En los últimos tiempos ha aparecido una nueva teoría sobre el origen de la esquizofrenia, especialmente de sus trastornos cognitivos. Según esta hipótesis, la esquizofrenia es el resultado de un desequilibrio en la cantidad disponible de glutamato, un neurotransmisor que actúa a nivel del sistema nervioso central. Una disfunción de sus receptores en distintas regiones del cerebro explicaría por qué los pacientes tienen dificultades para pensar, planificar, aprender , relacionar conceptos y recordar.
La hipótesis del glutamato
El glutamato es un aminoácido necesario para fabricar proteínas que habitualmente se almacena en células del sistema nervioso central. Cuando llega un impulso excitatorio a una neurona, el glutamato se vuelca al espacio que hay entre ciertas células nerviosas (sinapsis) para transmitir el mensaje a la siguiente neurona. Después de ser captado por un receptor específico en la siguiente neurona (llamado NDMAR), el glutamato vuelve a ser transportado a la célula de donde partió, para ser almacenado hasta que se vuelva a necesitar.
Para que la transmisión nerviosa funcione rápidamente, el receptor de glutamato que existe en ciertas células nerviosas debe ser activado por moléculas específicas, que tienen que mantener un equilibrio muy delicado en la sinapsis para no producir reacciones nerviosas tóxicas, como las convulsiones o las caminatas compulsivas. Cuando el receptor NMDAR del glutamato no funciona lo suficiente, pueden manifestarse distintas patologías, incluida la esquizofrenia.
Un nuevo tipo de fármaco que inhibe a una molécula que participa en esta compleja vía del glutamato constituye una de las esperanzas para recuperar las funciones cognitivas deterioradas y para permitir que los pacientes puedan desarrollar una vida independiente en sus hogares, en sus trabajos o en sus estudios.
El nuevo fármaco en experimentación (conocido como BI 425809) está siendo ensayado en fase 3 en la Argentina, entre otros países. La Oficina de Drogas y Alimentos (FDA) de Estados Unidos ya le dio a esta droga innovadora un primer guiño verde, anticipando que será autorizada para tratar los trastornos cognitivos de la esquizofrenia si los resultados de la fase 3 del ensayo son exitosos, algo que se verá en el año 2024.
Acerca de CONNEX: nuevo tratamiento en investigación para los síntomas cognitivos de la esquizofrenia
En Latinoamérica se lleva a cabo una serie de ensayos clínicos en el marco del programa de investigación CONNEX, el cual tiene como objetivo comprobar la efectividad de un nuevo medicamento denominado BI 425809 para tratar los síntomas cognitivos de la esquizofrenia.
Personas diagnosticas con esquizofrenia que residan en Argentina, Chile, México y Colombia pueden postularse para participar de esta investigación médica que cuenta con la aprobación de entidades regulatorias de cada país y de Comités de Ética.
El programa CONNEX aborda el tratamiento de esos deterioros de cogniciones ejecutivas, atencionales y de memoria que hacen que esta enfermedad socave la capacidad de la persona para poder ser independiente.
Para recibir más información acerca de este ensayo clínico, solo deben completar un breve formulario (selecciona el que corresponde a tu país de residencia).
FORMULARIO ARGENTINA FORMULARIO CHILE FORMULARIO COLOMBIA FORMULARIO MÉXICOReferencias bibliográficas:
Boheringer Inglehem. Press release. 2021. https://www.prnewswire.com/news-releases/boehringer-ingelheims-investigational-treatment-for-cognitive-impairment-associated-with-schizophrenia-receives-fda-breakthrough-therapy-designation-301297651.html
Fleischhacker WW, Podhorna J, Gröschl M, Hake S, Zhao Y, Huang S, et al. Efficacy and safety of the novel glycine transporter inhibitor BI 425809 once daily in patients with schizophrenia: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study. Lancet Psychiatry. 2021;8:191–201. doi: 10.1016/S2215-0366(20)30513-7
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